2025年版《中國藥典》實(shí)施有關(guān)事項(xiàng)匯總：微生物部分內(nèi)容解讀

前言：

2025年3月開始國家藥典委發(fā)布了兩份《2025年版《中國藥典》實(shí)施有關(guān)事項(xiàng)解讀》，隨后省藥品監(jiān)督管理局也發(fā)布了一系列的相關(guān)問答，本文先將里面涉及微生物檢測相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行匯總，并進(jìn)行了解讀。

一、中國藥典委

1.國家藥監(jiān)局國家衛(wèi)生健康委關(guān)于頒布2025年版《中華人民共和國藥典》的公告（2025年第29號）中規(guī)定2025年版《中國藥典》自2025年10月1日起施行，是否可以提前執(zhí)行？

答：根據(jù)國家藥監(jiān)局國家衛(wèi)生健康委關(guān)于頒布2025年版《中華人民共和國藥典》的公告（2025年第29號），2025年版《中國藥典》自2025年10月1日起施行。2025年版《中國藥典》頒布之日至實(shí)施之日期間，可以執(zhí)行原標(biāo)準(zhǔn)，也可以執(zhí)行2025年版《中國藥典》，并在說明書中予以注明，在藥品上市后監(jiān)管（包括抽查檢驗(yàn)等）時(shí)據(jù)此執(zhí)行。

2025年版《中國藥典》實(shí)施之日前生產(chǎn)的藥品，可以繼續(xù)上市流通。相關(guān)法律法規(guī)或國家藥監(jiān)局另有要求的，按相關(guān)要求執(zhí)行。

2. 2025年版《中國藥典》實(shí)施后，藥品上市許可持有人應(yīng)如何開展變更工作？

答：根據(jù)《藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》第八條和第三十一條規(guī)定，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)落實(shí)藥品質(zhì)量主體責(zé)任，及時(shí)關(guān)注國家藥品標(biāo)準(zhǔn)制定和修訂進(jìn)展，對其生產(chǎn)藥品執(zhí)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行適用性評估，并開展相關(guān)研究工作。

2025年版《中國藥典》頒布后，執(zhí)行藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)及時(shí)開展相關(guān)對比研究工作，評估藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)是否符合2025年版《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)要求。對于需要變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)按照藥品上市后變更管理相關(guān)規(guī)定提出補(bǔ)充申請、備案或者報(bào)告，并按要求執(zhí)行。

經(jīng)評估，涉及審批類變更的，應(yīng)在2025年版《中國藥典》實(shí)施之日前提出，審評審批期間仍可執(zhí)行原標(biāo)準(zhǔn)；補(bǔ)充申請審批完成后，按批準(zhǔn)的內(nèi)容執(zhí)行。

3. 2025年版《中國藥典》收載的品種正文內(nèi)容無變化，是否需要重新對產(chǎn)品進(jìn)行評估？

答：需要。即使2025年版《中國藥典》收載的品種正文內(nèi)容無變化，但由于品種正文中涉及的凡例和通用技術(shù)要求（通則和總論等）進(jìn)行了增修訂，藥品上市許可持有人需針對2025年版《中國藥典》凡例和通用技術(shù)要求對其產(chǎn)品進(jìn)行相應(yīng)的評估，確保產(chǎn)品符合2025年版《中國藥典》的有關(guān)要求。

4. 2025年版《中國藥典》中“除另有規(guī)定外”的表述，應(yīng)如何理解？

答：2025年版《中國藥典》凡例總則第四條明確，“凡例和通用技術(shù)要求中采用‘除另有規(guī)定外’這一用語，表示存在與凡例或通用技術(shù)要求有關(guān)規(guī)定不一致的情況時(shí)，則在品種正文中另作規(guī)定，并按品種正文執(zhí)行”。

新版《中國藥典》頒布后，藥品上市許可持有人及相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)及時(shí)評估其所執(zhí)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)與新版藥典凡例、品種正文及其引用的通用技術(shù)要求的適用性。經(jīng)評估，其執(zhí)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)不適用新版《中國藥典》有關(guān)要求的，應(yīng)按照《藥品注冊管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》以及有關(guān)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等要求進(jìn)行充分研究和驗(yàn)證，按相應(yīng)變更類別批準(zhǔn)或者備案后實(shí)施。

5. 在2025年版《中國藥典》中，ICH Q4B相關(guān)指導(dǎo)原則轉(zhuǎn)化實(shí)施后，如何執(zhí)行？

答：2025年版《中國藥典》采用“直接協(xié)調(diào)”和“并行收載”兩種方式轉(zhuǎn)化實(shí)施了ICH Q4B涉及的16項(xiàng)相關(guān)檢測方法。其中12項(xiàng)采用“直接協(xié)調(diào)”方式協(xié)調(diào)，4項(xiàng)采用“并行收載”方式協(xié)調(diào)。

直接協(xié)調(diào)，即在《中國藥典》原文基礎(chǔ)上進(jìn)行修訂或全部接受Q4B的要求，使《中國藥典》相關(guān)內(nèi)容與Q4B協(xié)調(diào)一致。
采用直接協(xié)調(diào)的檢測方法有：（1）0102注射劑【裝量】檢查和0942最低裝量檢查法、（2）0923片劑脆碎度檢查法、（3）0541電泳法、（4）0542毛細(xì)管電泳法、（5）0982粒度和粒度分布測定法、（6）0993堆密度和振實(shí)密度、（7）0903不溶性微粒檢查法、（8）1105非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計(jì)數(shù)法（除標(biāo)準(zhǔn)菌株外）、（9）1106非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：控制菌檢查法（除標(biāo)準(zhǔn)菌株外）、（10）1107非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（除標(biāo)準(zhǔn)菌株外）、（11）1101無菌檢查法（除標(biāo)準(zhǔn)菌株外）、（12）1143細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法。

并行收載，即《中國藥典》原收載的方法為“第一法”或“判定法1”，ICH Q4B協(xié)調(diào)方法為“第二法”或“判定法2”。新注冊的產(chǎn)品兩種方法可任選其一，并在標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下標(biāo)注所采用的方法。已上市品種默認(rèn)執(zhí)行“第一法”或“判定法1”，也可以按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》要求，通過補(bǔ)充申請或備案申請執(zhí)行“第二法”或“判定法2”。在藥品上市后監(jiān)管（包括抽查檢驗(yàn)等）時(shí)按照批準(zhǔn)或備案的內(nèi)容執(zhí)行。

2025年版《中國藥典》收載的0841 熾灼殘?jiān)鼨z查法，在原《中國藥典》收載方法基礎(chǔ)上并行收載了 ICH Q4B 方法；0921崩解時(shí)限檢查法和 0931 溶出度與釋放度測定法，在原《中國藥典》收載判定法的基礎(chǔ)上并行收載了 ICH Q4B 判定法；2025年版《中國藥典》增加了 0940 單位劑量均勻性檢查法，與 0941 含量均勻度檢查法、制劑通則中重（裝）量差異的要求并行收載。

筆者解讀：菌種部分，目前還沒有協(xié)調(diào)一致。如何做參考我之前的中國藥典系列文章。

6. 2025年版《中國藥典》頒布后，藥包材標(biāo)準(zhǔn)如何執(zhí)行？

答：2025年版《中國藥典》頒布后，2020年版《中國藥典》和以《關(guān)于發(fā)布YBB 00032005－2015〈鈉鈣玻璃輸液瓶〉等130項(xiàng)直接接觸藥品的包裝材料和容器國家標(biāo)準(zhǔn)的公告》（2015年第164號）形式發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)（以下簡稱2015版YBB標(biāo)準(zhǔn)）中對應(yīng)的方法類藥包材標(biāo)準(zhǔn)，均以2025年版《中國藥典》為準(zhǔn)。對比表詳見2025年版《中國藥典》中的“本版藥典（四部）與原藥包材通用檢測方法對照”。

藥包材企業(yè)應(yīng)在確定藥包材符合預(yù)期藥用要求的基礎(chǔ)上，遵照關(guān)聯(lián)審評的相關(guān)規(guī)定，參考2025年版《中國藥典》藥包材相關(guān)指導(dǎo)原則和2015版YBB標(biāo)準(zhǔn)中的品種標(biāo)準(zhǔn)，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行質(zhì)量控制。

藥包材企業(yè)為符合2025年版《中國藥典》要求而進(jìn)行的藥包材標(biāo)準(zhǔn)變更，僅涉及變更藥包材標(biāo)準(zhǔn)且該標(biāo)準(zhǔn)滿足《中國藥典》要求的，可將更新的藥包材標(biāo)準(zhǔn)在年報(bào)中體現(xiàn)，年報(bào)中應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)全文（含標(biāo)準(zhǔn)編號）、必要的驗(yàn)證數(shù)據(jù)和自檢報(bào)告等，并及時(shí)通知相關(guān)藥品上市許可持有人。藥品上市許可持有人接到上述通知后，應(yīng)及時(shí)就相應(yīng)變更對藥品制劑質(zhì)量的影響情況進(jìn)行評估或研究，并按照《關(guān)于實(shí)施2025年版<中華人民共和國藥典>有關(guān)事宜的公告》和關(guān)聯(lián)審評的有關(guān)要求執(zhí)行。

筆者解讀：詳細(xì)內(nèi)容可以參考我之前關(guān)于藥包材的文章。

7. 2025年版《中國藥典》頒布后，藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)如何執(zhí)行？

答：制劑生產(chǎn)使用的藥用輔料應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理部門的有關(guān)規(guī)定，以及2025年版《中國藥典》通則0251藥用輔料的有關(guān)要求。對于聲稱符合《中國藥典》的藥用輔料必須符合《中國藥典》的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，如本版藥典收載的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)不能滿足某一制劑的需求，或本版藥典尚未收載某一藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)，在制劑研發(fā)和上市后變更研究中可選擇適宜的藥用輔料，并制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。

藥用輔料企業(yè)為符合2025年版《中國藥典》要求而進(jìn)行的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)變更，僅涉及變更藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)且該標(biāo)準(zhǔn)滿足《中國藥典》要求的，可將更新的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)在年報(bào)中體現(xiàn)，年報(bào)中應(yīng)包括更新后的標(biāo)準(zhǔn)全文和標(biāo)準(zhǔn)編號，以及必要的驗(yàn)證數(shù)據(jù)和自檢報(bào)告等，及時(shí)通知相關(guān)藥品上市許可持有人。藥品上市許可持有人應(yīng)及時(shí)就相應(yīng)變更對藥品制劑質(zhì)量的影響情況進(jìn)行評估或研究，并按照《關(guān)于實(shí)施2025年版〈中華人民共和國藥典〉有關(guān)事宜的公告》和關(guān)聯(lián)審評的有關(guān)要求執(zhí)行。

8. 2025年版《中國藥典》實(shí)施后，對于已經(jīng)完成細(xì)胞庫建庫的，是否需按照“生物制品生產(chǎn)用動物細(xì)胞基質(zhì)制備及質(zhì)量控制”（通則0234）中“（四）細(xì)胞檢定，2.細(xì)菌、真菌檢查”的要求，對細(xì)胞培養(yǎng)上清液和凍存細(xì)胞管樣品同時(shí)進(jìn)行無菌檢查？

答：如在2025年版《中國藥典》實(shí)施之日前已經(jīng)建庫，且當(dāng)時(shí)沒有保留上清液的，無法重新檢測，故無需補(bǔ)充。

9.《中國藥典》收載藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中沒規(guī)定限度的，應(yīng)如何執(zhí)行？

答：《中國藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)是基于風(fēng)險(xiǎn)管理和全過程管理理念，參考我國藥品監(jiān)管及ICH等相關(guān)技術(shù)文件，圍繞藥品臨床安全性和有效性等，在標(biāo)準(zhǔn)中突出對藥用輔料關(guān)鍵質(zhì)量屬性的評估。在藥用輔料與制劑關(guān)聯(lián)審評制度下，《中國藥典》藥用輔料品種標(biāo)準(zhǔn)作為藥用輔料的基本標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)藥用輔料應(yīng)滿足所用制劑的要求，并兼顧嚴(yán)謹(jǐn)性、科學(xué)性、規(guī)范性和普適性等。

為此，從2020年版《中國藥典》開始，部分藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中的細(xì)菌內(nèi)毒素、功能性相關(guān)指標(biāo)和標(biāo)示項(xiàng)沒有直接給出具體限度，需要藥品上市許可持有人（藥品生產(chǎn)企業(yè)）根據(jù)制劑的需要擬定具體的限度，并選擇適宜的藥用輔料及其供應(yīng)商。自行擬定的限度要求可在藥用輔料登記標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議中體現(xiàn)。2025年版《中國藥典》在通則0251、指導(dǎo)原則9251和9601等通用要求中給出了原則性的規(guī)定和指導(dǎo)。

筆者解讀：非無菌藥用原料及輔料的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)參見1107非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)。

二、陜西省藥品監(jiān)督管理局

10：已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）規(guī)定，某些中等變更提供1～3批檢驗(yàn)報(bào)告，請問具體應(yīng)該提供幾批？

答：由于變更的復(fù)雜性等原因，指導(dǎo)原則對樣品檢驗(yàn)的批次僅確定了一個(gè)范圍；持有人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)及變更復(fù)雜程度等情況進(jìn)行綜合確定。

若產(chǎn)品屬于高風(fēng)險(xiǎn)或變更情形較復(fù)雜，則至少需進(jìn)行3批工藝驗(yàn)證，相應(yīng)地需提供驗(yàn)證3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。若持有人經(jīng)過充分評估，減少檢驗(yàn)報(bào)告批次數(shù)量，應(yīng)同時(shí)提供理由充足的評估報(bào)告。

11：化學(xué)藥品中等變更的穩(wěn)定性研究需提供幾批樣品的研究資料？

答：《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》對中等變更后樣品穩(wěn)定性研究批次有較明確要求，多數(shù)變更情形要求1批，變更原料藥供應(yīng)商則需3批，變更制劑生產(chǎn)場地的第二種情況則需1～3批?？筛鶕?jù)產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量特性進(jìn)行確定，但應(yīng)不低于指導(dǎo)原則要求。若持有人經(jīng)過充分評估，減少研究批次數(shù)量，應(yīng)同時(shí)提供理由充足的評估報(bào)告。指導(dǎo)原則對變更前樣品穩(wěn)定性研究批次未明確要求，企業(yè)可根據(jù)研究情況酌情提供。

12：中等變更一般需提供不少于3個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，無菌、微生物限度等指標(biāo)不是每個(gè)時(shí)間點(diǎn)都進(jìn)行考察，是否可以僅提供0月數(shù)據(jù)，不提供3個(gè)月的數(shù)據(jù)？

答：無菌、微生物限度等指標(biāo)可以選擇有代表性的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行考察，應(yīng)提供穩(wěn)定性考察方案，明確無菌、微生物限度等指標(biāo)的考察時(shí)間點(diǎn)，并承諾穩(wěn)定性考察按照方案繼續(xù)進(jìn)行，直至確定的有效期，并在年報(bào)中報(bào)告。

13：2025版藥典發(fā)布后，企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)對比評估，檢測方法和限度均沒有變化，只是在標(biāo)準(zhǔn)描述中涉及藥典版本的變化。此種情況應(yīng)按照哪種變更類別進(jìn)行申報(bào)？

答：根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理原則，在不涉及檢驗(yàn)方法、限度等的前提下，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中只涉及中國藥典版本的變更按照報(bào)告類變更管理。

三、北京市藥品監(jiān)督管理局

14:無菌制劑中更換API的第二供應(yīng)商，更換API后的制劑用原來的無菌方法進(jìn)行檢驗(yàn)，是否需要做無菌檢查法的方法適用性試驗(yàn)，做幾次，是否可以做一次？2023版GMP指南中要求若檢驗(yàn)程序、生產(chǎn)場地等可能影響檢驗(yàn)結(jié)果時(shí)，應(yīng)重新進(jìn)行方法適用性試驗(yàn),從哪些因素去評價(jià)是否對檢驗(yàn)結(jié)果有影響25版藥典對無菌檢查法和微生物限度法中方法適用性試驗(yàn)的次數(shù)沒有規(guī)定具體的次數(shù)，2023版GMP指南和2019版操作規(guī)程中再微生物限度法中有3次獨(dú)立試驗(yàn)的要求，那無菌檢查法和微生物限度方法適用性試驗(yàn)時(shí)至少3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)嗎？

答: 新頒布的《中國藥典》2025年版1101規(guī)定，若檢驗(yàn)程序或產(chǎn)品發(fā)生變化可能影響檢驗(yàn)結(jié)果時(shí)，應(yīng)重新進(jìn)行方法適用性試驗(yàn)，未規(guī)定試驗(yàn)次數(shù)?！端幤稧MP指南》2023年版質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室與物料系統(tǒng)12.7.1微生物計(jì)數(shù)法D方法適用性試驗(yàn)規(guī)定，試驗(yàn)至少應(yīng)進(jìn)行3次獨(dú)立平行試驗(yàn)。《中國藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》2019年版操作規(guī)程中微生物計(jì)數(shù)法同樣推薦使用至少3個(gè)不同批次樣品進(jìn)行試驗(yàn)。為保障被測產(chǎn)品質(zhì)量可控、方法可行，防止未察覺的影響因素干擾無菌檢查結(jié)果，建議企業(yè)結(jié)合產(chǎn)品特性，基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，綜合評估更換API產(chǎn)地對無菌檢查方法的影響程度，確定是否進(jìn)行無菌方法適用性試驗(yàn)及是否做至少3次獨(dú)立試驗(yàn)。

筆者解讀：微生物限度計(jì)數(shù)、細(xì)菌內(nèi)毒素方法驗(yàn)證屬于定量實(shí)驗(yàn)，要求三次平行實(shí)驗(yàn)，微生物限度控制菌和無菌檢查屬于定性實(shí)驗(yàn)，不強(qiáng)制要求三次平行實(shí)驗(yàn)。

四、福建省藥品監(jiān)督管理局

15:《中國藥典》2025年版規(guī)定無菌檢驗(yàn)沖洗每膜一般不得超過5 次，每次100ml，請問產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的次數(shù)超過了5次，是否需要按照藥典要求變更？

答：不強(qiáng)制要求變更。確需變更的，應(yīng)充分研究驗(yàn)證后報(bào)補(bǔ)充申請。

五、重慶市藥品監(jiān)督管理局

16:官網(wǎng)里沒看到《中國藥典》的下載鏈接。另外執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)是不是都應(yīng)該以最新版為準(zhǔn)？

答: 1.國家藥典委員會官網(wǎng)暫未公布2025年版《中國藥典》的下載鏈接；

2.本版藥典收載的品種，按新版執(zhí)行；本版藥典未收載的，仍執(zhí)行相應(yīng)歷版藥典，但應(yīng)當(dāng)符合本版藥典的相關(guān)通用技術(shù)要求。