發酵罐放大：發酵罐放大的核心準則和科學方法
科學方法是一個通過可重復驗證和邏輯推理，來系統性地探究、解釋和預測自然現象的自我修正過程。
1. 發酵罐放大準則
發酵罐放大不僅包括發酵體積和幾何尺寸的放大，而且還包括發酵罐操作參數或物理條件的放大。
由于發酵罐放大后的各種物理參數會隨著發酵罐的放大發生變化，并導致“發酵單位”在規模放大過程中發生相應的改變。因此，要保證規模放大過程中的“發酵單位相似”，就必須遵循一定的放大準則，即參照何種物理條件或發酵罐操作參數進行放大，才能使規模放大過程中發酵單位基本相似。
通常所選定的物理條件或發酵罐操作參數都是影響發酵產量、效率和底物轉化率的關鍵因素，對于這些影響大的參數，要求在發酵放大設計過程中保持不變或以此參數作為主要放大依據，一般稱之為放大準則。
例如，一般采用體積氧傳質系數KLa相等，或單位體積功率（P/V）相等，或末端剪切力（nd）相等的原則進行放大。
放大過程中究竟采用何種物理參數不變為依據，主要取決于哪種參數對放大過程中的“發酵單位”產生影響的程度更大。選擇有側重點的因素優選滿足，像有些產品的剪切力要求高，有些產品對供氧要求高。
選擇放大準則本質上是一個權衡的過程，需要在供氧（KLa）、混合與剪切（P/V、nd）、及菌體生理需求之間找到最佳平衡點。主流應用主要動態調整多個參數（如攪拌、通氣、補料），使放大后的細胞代謝環境與實驗室最優狀態盡可能一致，從而直接放大到百立方米以上的生產規模。
2.發酵罐放大方法
目前，發酵罐的放大方法主要分為以下幾種：
① 經驗放大法。
它是依靠對已有裝置的操作經驗所建立起來的以認識為主而進行的放大方法。根據經驗和實用的原則進行放大設計仍是目前主要的放大設計方法。
像生產菌株耐造，對溶氧、剪切力的變化不敏感，工藝窗口較寬，使得基于幾何相似和單位體積功率（P/V）相等的經驗放大成功率較高。還有像混合培養或真菌發酵，過程復雜難以完全用理論模型描述。其放大很大程度上依賴于在特定設備上長期積累的工藝經驗和對風味一致性（這本身也是經驗性指標）的把握。
在現代發酵工業中，純粹依賴“經驗放大法”的產品類別已越來越少。傳統上，該方法常用于生產工藝成熟、菌株穩定且對生產波動不敏感的產品。目前主流是經驗加科學模型數據分析進行精確調整和優化。
常用的經驗放大方法又包括：
①幾何相似法：即首先采用幾何相似原則進行發酵罐結構尺寸放大，然后，按照一個放大準則進行放大設計。如按照等KLa，或P/V相等，或nd相等的準則進行發酵操作參數的放大設計。
②非幾何相似法：即放棄幾何相似原則，采用兩個甚至多個放大準則進行發酵操作參數的放大設計。
幾何相似法的優點是發酵罐的放大設計可以按照幾何尺寸進行等比例放大。一般情況下，幾何相似的條件下經常采用等KLa放大準則，如對于牛頓型流體發酵，若只存在溶氧限制，可以KLa相等為放大準則進行幾何相似條件下的發酵操作參數放大。
若要采用一種以上的放大準則，如同時采用等KLa和等P/V放大，則無法保持幾何相似，只能采用非幾何相似放大。非幾何相似放大通常應用于不耐剪切的發酵過程的放大，如絲狀真菌發酵過程的放大等。
② 因次分析法。
因次分析法是發酵罐放大中一種基于“相似原理”的科學方法。它是出于如果兩個不同規模的系統（如實驗室小罐與生產大罐）能保持一組關鍵的無量綱準數相等，那么它們的流體動力學、傳質傳熱等物理過程就是相似的，從而可以預測放大后的性能。像根據通氣準數Na或雷諾數Rem等準數相等的原則進行放大的方法。
無量綱準數指的是由多個物理量（如長度、速度、密度、粘度等）組合而成的、沒有單位的數值。它代表了系統中兩種作用力的比值。
③ 時間常數法
時間常數是指某一變量與其變化率之比。我們可以把它理解為系統對變化做出響應所需時間的尺度，或者說，是完成某個過程快慢的固有“節奏”。常用的時間常數如下。
1.反應時間常數tr=C/r（C—濃度，r—反應速率）；
可理解為“以當前速率r消耗完濃度C所需的理論時間”。值越小，反應越快。 基準參照。將其他物理過程的時間常數與t?比較。若某過程時間常數 >> t?，則該物理過程就是限制環節。
2. 擴散時間常數 (tD) tD = L2 / Dz (L: 特征長度， Dz: 軸向擴散系數)
物質靠分子擴散傳遞一定距離L所需時間的尺度。與距離平方成正比，說明擴散隨尺度放大急劇變慢。 在高粘度、無攪拌的靜置區域（如菌團內部、膜附近）尤為重要。放大時需防止因擴散過慢形成局部營養匱乏。
3. 混合時間常數 (t?) t? = T? / n (T?: 無因次混合時間， n: 轉速)
機械攪拌使罐內物料達到均勻所需時間的尺度。值越大，混合效率越低。 放大后極易增大，導致罐內出現濃度、溫度、pH梯度，細胞微環境不均一。是幾何相似放大時的主要矛盾之一。
4. 停留時間常數 (τ) τ = L / u (L: 特征長度， u: 流體線速度)
流體微元流過反應器或某個區域所需時間的尺度。在連續發酵中即為平均停留時間。 確保關鍵物質（營養、細胞）的停留時間滿足反應需求。放大時需保證流量與體積匹配，防止“短路”或死區。
5. 傳質時間常數 (t??) t?? = 1 / (KLa)( KLa: 體積氧傳遞系數)
氧氣從氣泡傳遞到液相所需時間的尺度。與KLa成反比，是供氧難易程度的直接度量。 核心中的核心。放大后KLa常下降，導致t??增大，使溶氧極易成為限制因素。保持KLa（即減小t??）是最常用放大準則之一。
6. 傳熱時間常數 (t?) t? = L2 / c (L: 特征長度， c: 傳熱系數)
熱量傳遞或移除所需時間的尺度。與L2成正比，表明傳熱隨規模放大顯著惡化。 發酵產熱與體積（L2）成正比，而換熱面積僅與L2成正比。放大后t?增大，可能導致熱量積聚、溫度失控。
有了以上時間常數，可通過常數間的相互比較作出判斷，哪個時間常數大，將可能是放大過程中的主要限制因素，應據此進行發酵過程的放大。
時間常數法的精髓在于比較。以下是典型的決策邏輯：
1. 若 t?? (傳氧) >> t? (反應)：說明氧氣供應跟不上細胞消耗，過程受傳氧限制。放大應優先保證KLa不變（即采用等KLa準則）。
2. 若 t? (混合) >> t? (反應)：說明混合太慢，罐內存在梯度。放大應優先改善混合（可能需側重考慮單位體積功率P/V或混合時間相似）。
3. 若 t? (傳熱) 在放大后急劇增大至接近t?：說明冷卻能力不足，有超溫風險。放大時必須校核和加強換熱設計。
4. 若 t? (反應) 本身是最大值：說明過程受細胞內在慢速代謝主導，物理環境優化并非主要矛盾。
實踐使用中需要注意時間常數在發酵過程中并非常數（如粘度、菌濃變化會導致t?、t??變化），且準確獲取需要實驗數據。它更多提供戰略方向，需結合因次分析法（提供初始參數） 和數學模型/CFD模擬（提供精確預測） 共同完成放大設計。
此以上方法外，還有像數學模型放大法，即根據有關的原理和大量的發酵實驗結果，對一實際發酵對象用數學方程的形式加以描述，然后再用計算機進行模擬研究、設計和放大。隨著信息技術發展，利用發酵大數據分析確定發酵放大方法將會越來越多的應用。
發酵罐放大的核心是通過科學準則與方法，在規模擴大時平衡物理參數與操作條件變化，確保“發酵單位”穩定，解決傳氧、傳熱、混合效率下降等關鍵問題。其準則需優先鎖定核心影響參數（如KLa、P/V、nd），動態調整操作以貼近實驗室最優代謝環境；方法則涵蓋經驗放大（幾何/非幾何相似）、因次分析（無量綱準數）、時間常數（定位限制環節）及數學模型等，形成從經驗到數字化的完整體系。
這些內容對生產系統構建意義重大：既為工業化發酵罐設計提供明確技術依據，避免盲目放大的生產波動與試錯風險，又能針對性優化系統傳質、傳熱、混合能力，匹配不同發酵產品特性需求，最終助力構建高效、穩定、適配性強的工業化發酵生產體系，為規模化生產的質量與效率筑牢技術基礎。
