關于原料藥的研發
長期困惑原料藥企業:開發 D？研究 R？
在申報制劑時，有時歐美國家需要原料藥的研發信息
因DMF及COS申請沒有強制要求提供，所以研發部分的國際化程度很弱
SFDA的注冊資料的要求往往經常參考
現在美國已經要求在DMF中的研發部分要參考ICH的Q11
關鍵質量參數是發達國家常用的也是Q11的所圍繞的核心內容
國內-原料藥生產工藝的研究
原料藥生產工藝的研究
1)詳述采用路線的理由，說明與文獻報道路線的區別與改進情況
2)表述被比較的反應路線及化學反應式，包括反應條件和收率
3)表述采用的反應路線、化學反應式(注明反應條件和收率)及工藝流程圖
·表述詳細的操作步驟
·注明投料量(包括摩爾數)、收率、可能雜質或其他中間休、主要理化常數
·各步反應的終點控制方法
·主要中間體和成品的精制及質量控制方法并提供相應的數據圖譜
4)化學原料的來源、規格及標準
5)抗生素的菌種選育、發酵培養條件、提取工藝及收率
6)至少3批樣品的中試工藝及數據(包括設備、生產控制參數、投料量、中間體及成品數量及得率)
7)三廢處理草案或詳細的三廢處理方案
8)參考文獻
ICH CTD要求
3.2.S.2.2 生產工藝和過程控制的描述
生產工藝和過程控制的簡要描述
生產工藝流程圖
生產工藝的詳細描述
生產批量和產率
3.2.s.2.6 工藝開發
以前的示例--確認為主
兩相酯化
該反應屬于兩相反應，分地混和均勻影響反應。因此，檢查認攪拌轉速及反應的完成度。
酯化反應關鍵步驟控制的情況表
Q11包括9部分+示例
1、介紹
2、范圍
3、工藝開發
4、生產工藝和工藝控制的描述
5、起始物料、原料
6、質控策略
7、工藝驗證/評價
8、 生產工藝開發和相關信息CTD格式的提交
9、產品生命周期
10、示例
1. 介紹
討論稿：CTD 的第2部分如何做？
涉及CTD的 3.2.s的多個部分
和Q8,Q9和Q10密切相關
兩種不同研發方式：傳統的和進步的。
傳統方式：利用重復性及檢測的符合性
進步方式：風險管理及科學研究
針對單元操作
確立設計空間及質控策略
提高管理自由度
傳統方式和進步的方式不相互排斥
2.SCOPE 范圍
適用于原料藥（新）及其它。是ICH Q6A和 Q6B在范圍章節所定義的原料藥
某些產品官方可能要求按照該指南執行
沒有包括官方批準后的變更的要求
不適用于臨床研究階段的藥品研發資料的申報，但研究原則應該應用
3.生產工藝的開發
3.1總則
目的是得到能夠穩定地生產出預期質量的產品的工藝。
3.1.1 原料藥的質量關乎制劑的質量
原料藥的質量要求依據制劑要求而定
原料藥的性質影響制劑的QTPP
3.1.2 工藝開發工具
質量風險管理 （Q9）。
知識管理（Q10）。
3.1.3 開發的方法
傳統的、進步的、兩者兼有；
生產工藝的開發至少應包括下列要素：確認關鍵質量參數；確立一個合適的工藝；確定一個質控策略。
進步的方法還應再包括下述元素：系統的評價、理解、及精選工藝；
結合質量風險管理來建立合適的質控策略--包括設計空間和/或實時放行等；持續改進并在產品的整個生命鏈條中得以進步。
簡單的試驗，得到如下的圖表關系，顯示中間E的水分及時間對水解物產生的影響
傳統的方法
采用傳統的方法時，上述信息用以確認一個可接受的水分含量和回流時間的范圍，以達到水解物符合0.30%的限度。典型情況是設定某個目標值和最大允許值，如：
將中間體E干燥至最大水分值 1.0%。
目標的回流時間是1.5個小時，最大回流時間是4小時。
上面的水解反：二級反應，公式：
[F]是指中間體F的濃度
先進的方法
對于二級反應方程，通過積分來進行詳細的說明：
3.1.4 原料藥的關鍵質量參數
關鍵質量參數：
產品的物理、化學、生物、或微生物的性質或特征
變化會影響產品質量
關鍵質量參數的列表會發展
典型的關鍵質量參數：
影響鑒別、純度、生物活性、影響穩定性
生物制品和原料藥關連度高
雜質：是一類重要的原料藥關鍵質量參數
復雜的產品：關鍵質量參數的確認有一定難度
3.1.5 建立物料性質、工藝參數與原料藥關鍵質量參數的關系
生產工藝研發過程中應該確認哪些物料性質及工藝參數應該進行控制
處于工藝上游和下游的物料區分
工藝過程的去除能力
可檢測能力。
傳統的方法：批生產歷史和一些單變量試驗
進步的方法：
透徹的理解各種影響&甄別潛在的工藝參數的變異來源
哪些物料性質和工藝參數產生最大的影響
設計空間示例--化藥
設計&實驗
機制研究
分析和評價數據:建立合適的范圍，設計空間。
開發出小規模的模型--輔助進行工藝研究。
3.1.6 設計空間
適用ICH Q8制劑研究的設計空間
所得工藝都要驗證
化藥的設計空間主要的著眼點
每一步工藝過程中雜質的構成、轉歸、去除
設計空間示例--生物制品
3.2 工藝研發信息的提交
主要在3.2.s.2.6
許多信息融入各個部分
在組織工藝開發的信息時邏輯性、易讀、易理解
允許不同的方式提供研發信息，
給出的建議要參考
3.2.1 總體的研發總結
總結開始：
敘述工藝開發的重要節點（里程碑）
解釋--保證原料藥達到預期質量的關系
總結中要包括下面的所列的項目：
原料藥的關鍵質量參數列表
生產工藝和質控策略的發展階段的描述
影響性物料性質和工藝參數簡介
設計空間的開發簡介；
下面的內容緊跟著工藝研發總括之后編寫
3.2.2 原料藥的關鍵質量參數
應該列出原料藥的關鍵質量參數
合理解釋
說明有些看似重要參數沒有列入原因
可能涉及到藥學開發部分(如： 3.2.P.2.1,制劑的成分)
3.2.3 生產工藝的歷史
工藝發展過程的描述
時間順序：直至商業化工藝
體現申請的準備過程
提供關鍵變更的描述和討論
變更原因解釋
變更對原料藥質量影響分析
對于生物技術產品或生物制品
更多內容參考Q5E
可以包括臨床前研究和臨床研究
3.2.4 生產的開發研究
工藝確立--進行了哪些研究及風險分析（可采用表格的形式）。
列出的每一項研究和風險分析--標出目的/用途
提交研究和風險評估時：研究目的、收集的數據、進行的分析、形成的結論、對工藝研究或進一步工藝研究的影響。
聯系到所建議的商業化生產工藝操作條件（3.2.S.2.2）。
4. 生產工藝和工藝控制的描述
生產工藝描述：申請人的一種承諾
提供工藝流程圖和對每一步的詳細描述
指明中控、設計空間。
復雜產品的設計空間 （比如生物制品）:
可以提交以后在設計空間內的變動情況
生物制品--比較復雜
批次劃分
批量及批數量
5. 起始物料和原料的選擇
5.1 總則
5.1.1 合成原料藥的起始物料選擇
開始階段（起始物料前）：
物料的性質及操作條件的變化對于原料藥的質量影響不大
“幾步”風險：
原料藥的物理性質
其雜質的構成、轉歸、去除
原料藥的物理特性都發生在最后步驟
工藝前期雜質更多機會可以去除,但少數不是
官方評價控制是否充分
影響雜質概況的生產步驟應該包括于（3.2.S.2.2）。
原料藥合成每一支，起始物料開始便適用Q7
起始物料
原料藥的關鍵的結構片段
化學結構、性質明確；未分離的中間體不適合
成鹽、成酯或其它簡單的衍生物時，可以認為是試劑。
應該通盤考慮，而不是孤立地采用。
5.1.2 半合成原料藥起始物料的選擇
半合成原料藥：兼有化學合成和生物來源成分（如來自發酵或提取自植物原料）。
情況1：源物料的工藝開始（微生物或植物原料）。
情況2：從分離的中間體開始
夠符合上述起始物料選擇原則
性質及雜質可檢測
發酵物、植物原材料及浸提過程影響可控
微生物污染和其它的污染可控
5.1.3 生物制品的原料的選擇
細胞庫是生物制品生產的起始點。關于細胞庫的描述在ICH指南Q5A,Q5B,和Q5D中。
5.2 起始物料或源物料的信息提供
寫明起始物料或源物質
提供合適的質量標準
闡明理據
5.2.1 合成原料藥起始物料選擇的合理性說明
根據總原則來做，包括下述信息：
檢測起始物料中雜質的能力
雜質的轉歸和去除
整個質控策略中起的作用
提供一個當前的工藝流程圖，清楚的標明起始物料。
商業可得物料做為起始物料時--不必要闡明。
購入后加精制的：進廠物料和精制后物料都制定質量標準。
5.2.2 半合成原料藥的起始物料的合理性說明
當分離所得中間體作為起始物料時：
用5.1.1的原則進行闡明。
否則：需要從源物質開始進行原料藥的工藝描述（微生物或植物原料），源物料要經過合適地質量確認。
5.2.3 生物制品的源物料的確認參照ICH Q5A, Q5B和Q5D。
6. 質控策略
6.1 一般原則
質控策略：計劃所要進行的一系列的檢測和控制
先進、傳統的、兼而的方式---都要有一個相應的質控策略。
質控策略可以包括（但不限于）下述內容：
物料的質控: 原料、起始物料、中間體、試劑、內包材等
工藝中所隱含的控制--步驟、順序
中控（包括中控檢測和工藝參數）；
原料藥的檢測（如放行測定）。
6.1.1 開發一個質控策略的方法
可以用組合的方法
一部分采用傳統的方法
另一部分采用先進的方法
傳統的方法
基于觀測的數據
所定的調定點和操作范圍比較窄。
先進的方法：
工藝和產品深刻的認識
其變動來源甄別更清楚
在對付變動性時更加靈活
6.1.2 開發質控策略的考慮
質控策略可以用中控替代最后檢測
應該提供和終產品檢測相同的保證度
一個關鍵質量參數考慮執行一個或執行多處控制和難度有關
終產品檢測不足時
增加另外的質控點（如再加一個質量參數和中控）
原材料的質量要求
適合其預期的用途
前工序和后工序不同
6.2 質控策略的遞交
將每一質控策略元素詳細描述
表格形式體現總體質控策略（輔助質量標準合理性說明）
單獨的質控元素是建議描述于各個合適的部分，這包括：
生產工藝描述和過程控制(3.2. S.2.2)；
物料控制(3.2.S.2.3)；
關鍵步驟和中間體控制(3.2.S.2.4)；
包材密閉系統(3.2.S.6)；
原料藥的控制(3.2.S.4).
7. 工藝驗證/評價
7.1 一般原則
工藝驗證（PV）：
文件化的證據
規定的參數范圍內--重復合格產品
工藝驗證數據收集的范圍：
從工藝設計階段直到生產階段
其過程包括：
收集數據、評價數據
采用科學的證據證明
原料藥的生產工藝應該在商業生產前進行驗證
提交要求：
生物制品或原料藥的無菌加工及滅菌工藝--申請資料中（3.2.S.2.5）
于非無菌原料藥--不包括在申報資料中
工藝驗證具體要有幾個批次：
（1）待驗證的工藝的復雜性；
（2）工藝變異的水平；
（3）實驗數據的數量和/或對于某一工藝知識的了解。
傳統的驗證之外，持續的工藝確認（ICH Q8）也可以作為工藝驗證方案：應用在商業生產的初期，持續進步過程所做的工藝變更
7.2 生物制品特殊原則
申報的工藝驗證通常包含商業規模和小規模的研究。
小規模研究能適當的代表商業規模時，減少商業生產批次
科學的基礎或指南有規定時，可只采用小規模生產進行驗證（如，病毒去除）
產品及工藝中可能引入的污染（如從人或動物原料帶來的病毒）的去除能力也應該進行研究。
色譜柱的生命周期的研究可以包含于小規模模型試驗的研究中，但數據需要在商業生產中進行確認。
對于商業生產的體外細胞年齡的限度應該進行評價。請參照Q5B和Q5D。
在應用平臺生產的經驗時，要證明質控策略的適合性
整規模的驗證數據提交時，包括生產場地及工藝生產信息。
8. 生產工藝開發和相關信息CTD格式的提交
采用先進方法時：沒有明確CTD體現位置
通常在3.2.S.2.6部分中提交。
獲得的其它信息，在CTD不同位置體現
申請文件以外，其它一些方面（如生命環管理，持續進步等）融入申請人的藥品質量管理體系中。
8.1 質量風險管理和工藝開發
質量風險管理貫穿于工藝開發和生產的各個階段。
在3.2.S.2.6中進行總結，指導和詮釋開發時支持做出決定的一些風險評價
8.2 關鍵質量參數
原料藥的關鍵質量參數，原因闡述: 3.2.S.2.6
研究支持性數據:包含在CTD格式的其它部分
關鍵質量參數的和制劑:藥物制劑研發部分（3.2.P.2.1，制劑的組分）
8.3 設計空間
作為工藝元素--工藝和工藝控制的部分（3.2.S.2.2）
另外信息--在關鍵步驟和中間體部分（3.2.S.2.4）
總結和描述工藝研發中設計空間:工藝研發部分(3.2.S.2.6)
設計空間和整體質控策略的關系:質量標準說明(3.2.S.4.5)
8.4 質控策略
綜合整體的原料質控策略:質量標準說明（3.2.S.4.5）
其它詳細的信息:
物料的控制、過程控制、及原料藥的質量控制仍然需要在相應的部分提供(如 3.2.S.2.2部分、3.2.S.2.3部分、和3.2.S.2.4部分)。
質控策略的發展過程也應該在工藝研發這部分提供 (3.2.S.2.6)
9. 生命周期管理
ICH Q10的生命周期階段科學地和基于風險管理--整個產品生命持續進步
知識管理--貫穿研發階段、商業生產階段直至停止
工藝的發展和改進-持續的過程
質量回顧--重要工具：
可以用來進一步提高對工藝的理解和工藝的性能
進一步調整質控策略以保證原料藥的質量
系統的知識管理--共享
以后的某些變更如何控制：生物制品的工藝參數如何管理，見例2.
變更--應將變更對產品質量的影響進行評價
所有的變更應該是內部質量體系管理的一部分。在設計空間內移動，不需要申報變更
變更涉及到申報資料時，應該按照要求進行申。
北京天優福康生物科技有限公司
服務熱線：400-860-6160
聯系電話/微信：13718308763
QQ:2136615612 3317607072
E-mail：Tianyoubzwz@163.com
