生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型
肝臟內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)主要可分為氧化(oxidation)、還原(reduction)、水解(hydrolysis)與結(jié)合(conjugation)等四種反應(yīng)類型。
(一)氧化反應(yīng)
1.微粒體氧化酶系
微粒體氧化酶系在生物轉(zhuǎn)化的氧化反應(yīng)中占有重要的地位。它是需細(xì)胞色素P450的氧化酶系，能直接激活分子氧，使一個(gè)氧原子加到作用物分子上，故稱加單氧酶系(monooxygenase)。由于在反應(yīng)中一個(gè)氧原子摻入到底物中，而一個(gè)氧原子使NADPH氧化而生成水，即一種氧分子發(fā)揮了兩種功能，故又稱混合功能氧化酶(mixed function oxidase)。亦可稱為羥化酶。加單氧酶系的特異性較差，可催化多種有機(jī)物質(zhì)進(jìn)行不同類型的氧化反應(yīng)。
(1)加單氧酶系的組成
加單氧酶系由NADPH，NADPH?細(xì)胞色素P450還原酶及細(xì)胞色素P450組成。NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶以FAD和FMN為輔基。二者比例為1：1。細(xì)胞色素P450是以鐵卟啉原IX為輔基的b族細(xì)胞色素，含有與氧和作用物結(jié)合的部位。
(2)加單氧酶系反應(yīng)過程
加單氧酶系催化總反應(yīng)式如下：
NADPH＋H＋＋O2＋RH→NADP＋＋H2O＋ROH
反應(yīng)中作用物氧化生成羥化物。細(xì)胞色素P450含單個(gè)血紅素輔基，只能接受一個(gè)電子，而NADPH是2個(gè)電子供體，NADPH－P450還原酶則既是2個(gè)電子受體又是1個(gè)電子的供體。正好溝通此電子傳遞鏈。作用物經(jīng)加單氧酶系氧化的步驟。
(3)加單氧酶系的生理意義及作用特點(diǎn)
加單氧酶系的生理意義是參與藥物和毒物的轉(zhuǎn)化。經(jīng)羥化作用后可加強(qiáng)藥物或毒物的水溶性有利于排泄。如甲苯為常用化工原料，在肝臟經(jīng)加氧羥化生成對(duì)－甲酸，極性增強(qiáng)，易于排出體外。另外，維生素D3羥化為具有生物活性的25－(OH)D3。
加單氧酶系酶可誘導(dǎo)生成，如苯巴比妥類藥物可誘導(dǎo)加單氧酶的合成，長期服用此類藥物的病人，對(duì)異戊巴比妥，氨基比林等多種藥物的轉(zhuǎn)化及耐受能力亦同時(shí)增強(qiáng)。
2.線粒體單胺氧化酶系
胺氧化酶屬于黃素酶類，存在于線粒體中，可催化組胺、酪胺、尸胺、腐胺等腸道腐敗產(chǎn)物氧化脫胺，生成相應(yīng)的醛類。例如：
?
3.脫氫酶系
胞液中含有以NAD＋為輔酶的醇脫氫酶與醛脫氫酶，分別催化醇或醛脫氫，氧化生成相應(yīng)的醛或酸類。如：
(二)還原反應(yīng)
肝微粒體中存在著由NADPH及還原型細(xì)胞色素P450供氫的還原酶，主要有硝基還原酶類和偶氮還原酶類，均為黃素蛋白酶類。還原的產(chǎn)物為胺。如硝基苯在硝基還原酶催化下加氫還原生成苯胺，偶氮苯在偶氮還原酶催化下還原生成苯胺。此外，催眠藥三氯乙醛也可在肝臟被還原生成三氯乙醇而失去催眠作用。
(三)水解反應(yīng)
肝細(xì)胞中有各種水解酶。如酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，分別水解各種酯鍵、酰胺鍵及糖苷鍵。分布廣泛，人肝臟中水解酶類可催化乙酰苯胺、普魯卡因、利多卡因及簡單的脂肪族酯類的水解。如
(四)結(jié)合反應(yīng)
結(jié)合反應(yīng)是體內(nèi)最重要的生物轉(zhuǎn)化方式。凡含有羥基、羧基或氨基等功能基的非營養(yǎng)物質(zhì)，在肝內(nèi)與某種極性較強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合，增加水溶性、同時(shí)也掩蓋了作用物上原有的功能基團(tuán)，一般具有解毒功能。某些非營養(yǎng)物質(zhì)可直接進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)，有些則先經(jīng)氧化、還原、水解反應(yīng)后再進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)。結(jié)合反應(yīng)可在肝細(xì)胞的微粒體、胞液和線粒體內(nèi)進(jìn)行。椐參加反應(yīng)的結(jié)合劑不同可分為多種反應(yīng)類型：
1.葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)
葡萄糖醛酸結(jié)合是最為重要和普遍的結(jié)合方式。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)為葡萄糖醛酸的活性供體，由糖醛酸循環(huán)產(chǎn)生。肝細(xì)胞微粒體中有UDP?葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，能將葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移到毒物或其他活性物質(zhì)的羥基、氨基及羧基上，形成葡萄糖醛酸苷。結(jié)合后其毒性降低，且易排出體外。膽紅素、類固醇激素、嗎啡、苯巴比妥類藥物等均可在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合而進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。臨床上，用葡萄糖醛酸類制劑(如肝泰樂)治療肝病，其原理即增強(qiáng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化功能。
2.硫酸結(jié)合反應(yīng)
以3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)為活性硫酸供體，在肝細(xì)胞胞液中有硫酸轉(zhuǎn)移酶，能催化將PAPS中的硫酸根轉(zhuǎn)移到類固醇、酚類的羥基上，生成硫酸酯。雌酮在肝內(nèi)與硫酸結(jié)合而失活。
3.乙酰基結(jié)合反應(yīng)
在乙酰基轉(zhuǎn)移酶的催化下，由乙酰CoA作乙酰基供體，與芳香族胺類化合物結(jié)合生成相應(yīng)的乙酰化衍生物。如磺胺類藥物及抗結(jié)核藥異煙肼在肝臟經(jīng)乙酰化而失去作用。?
4.甲基結(jié)合反應(yīng)
肝細(xì)胞液及微粒體中具有多種轉(zhuǎn)甲基酶，含有羥基、巰基或氨基的化合物可進(jìn)行甲基化反應(yīng)，甲基供體是S?腺苷蛋氨酸(SAM)。例如，尼克酰胺可甲基化生成N甲基尼克酰胺。
5.甘氨酸結(jié)合反應(yīng)
某些毒物、藥物的羧基與輔酶A結(jié)合形成酰基輔酶A后，在酰基CoA：氨基酸N-酰基轉(zhuǎn)移酶催化下與甘氨酸結(jié)合，生成相應(yīng)的結(jié)合產(chǎn)物。如馬尿酸的生成。
由上可見，肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用范圍是很廣的。很多有毒的物質(zhì)進(jìn)入人體后迅速集中在肝臟進(jìn)行解毒，這是一方面，然而另一方面，正是由于這些有害物質(zhì)容易在肝臟聚集，如果毒物的量過多，也容易使肝臟本身中毒，因此，對(duì)肝病患者，要限制服用主要在肝內(nèi)解毒的藥物、以免中毒。
上面列舉的一些生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)包括藥物、毒物或腐敗產(chǎn)物，經(jīng)轉(zhuǎn)化后毒性或生物活性減弱。然而有些物質(zhì)，通過生物轉(zhuǎn)化、其活性或毒性反而加強(qiáng)，即不是滅活而是激活。如苯駢芘(致癌物)是在肝內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化才形成終致癌物的。
還有些致癌物在體內(nèi)存在多種轉(zhuǎn)化方式，有的屬于致癌(活化)，有的則屬于解毒，例如黃曲霉素B1的生物轉(zhuǎn)化。
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